Манастир Светог Јована Крститеља је основан 1270. године на гори Маникеј, 10 километара северо-источно од града Сера. Основао га је монах Јоаникије, пореклом из Сера, који је прво служио као монах на Светој Гори, а затим био епископ Јежева (данашњи Дафни, префектура Сер). Од првих година свог оснивања уживао је наклоност ромејских владара. Њиховим даровима и прилозима стекао је знатну имовину и брзо се развио у велики манастирски центар.
Срби су у крајеве око Сера продрли први пут 1283. године, за време владавине Краља Милутина, О томе у житију Светог Краља Милутина пише: ”Ускоро затим Краљ Милутин са војском својом, и још са војском коју доби од свога брата Драгутина, крете опет на грчку земљу и заузе области њене све тамо до Свете Горе Атонске, земљу Струмичку и Серску, Крстопољ (данашња Кавала) и друге околне крајеве…” Ромејски Цар Андроник II Палеолог је Краљу Милутину званично препустио територије које је до тада освојио као мираз за његову ћерку Симониду са којом се венчао у Солуну 1299. године.
Јуна 1321. године Цар Андроник II Палеолог, на молбу Краља Милутина, супруге Краљице Симониде и хиландарског игумана Гервасија издаје хрисовуљу манастиру, потврђујући многе поседе, као и самосталност у односу на митрополита Сера, „чије име треба да се спомиње у службама и да му се даје уобичајени каноникон.”
Са историјом манастира нарочито је повезано име српског Цара Стефана Душана који му је на разне начине био од користи и у њему се, након заузимања, почетком јесени 1345. године, прогласио Царем Срба и Ромеја.
Оно због чега је овај манастир још важан за нас Србе јесте то што су његови заштитници и дародавци били Краљ Милутин и Краљица Симонида, а у њему су сахрањене Јелена Мрњавчевић, сестра деспота Јована Угљеше, и њене две ћерке из брака са Николом Радоњом, рођеним братом Вука Бранковића.
Уз северни зид централног храма, где се налази параклис Блаженог Јована ктитора, налази се пролаз до параклиса Светог Спиридона. Прва капела у потпуности скрива другу. У њој је, тек недавно, током реновирања, откривена подземна гробница у којој су пронађени остаци два висока мушкарца. Место гробнице и њен облик (2,4 х 1,7 м, висина 1,55) указује да се ради о особама у сродству, високог положаја у односу према манастиру. Узевши у обзир истовремено сахрањивање, тј. смрт и тесне везе породице Деспота Јоваан Угљеше са манастиром, као и да су остали чланови Деспотове породице били сахрањени у храму, доводи до сасвим сигурног закључка да су пронађени остаци Деспота Јована Угљеше и његовог брата, Краља Димитрија Вукашина.